LDL-C nhỏ, đậm đặc (sdLDL-C): một yếu tố dự đoán bệnh tim mạch mạnh hơn

LDL-C nhỏ, đậm đặc (sdLDL-C): một yếu tố dự đoán bệnh tim mạch mạnh hơn LDL-C

(Small dense LDL-C (sdLDL-C): a stronger predictor of cardiovascular disease than LDL-C)

PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Bệnh tim mạch (cardiovascular diseases: CVDs) là nguyên nhân gây tử vong số 1 trên toàn thế giới. 

Có khoảng 17,9 triệu người chết vì CVD năm 2016, chiếm 31% tổng số ca tử vong toàn cầu, trong đó, 85% là do đau tim và đột quỵ. 
Hơn ba phần tư số ca tử vong do CVD xảy ra ở các nước thu nhập thấp và trung bình (WHO, 2017). 

- Bệnh tim mạch là một nhóm các rối loạn của tim và mạch máu, gồm: 

- Bệnh mạch vành (coronary artery diseases: CAD) như nhồi máu cơ tim (myocardial infarction: MI) và đau thắt ngực (angina pectoris: AP),

- Bệnh mạch máu não (cerebrovascular disease) gây đột quỵ (strock), 

- Bệnh động mạch ngoại biên (peripheral artery disease: PAD), …

(WHO, 2017). 

Xơ vữa động mạch là hiện tượng mảng bám (do sự lắng đọng cholesterol, chất béo, chất thải tế bào, calci và fibrin) làm thành mạch dày lên, gây hẹp, tắc động mạch, làm giảm lưu lượng máu, lượng oxy và các chất dinh dưỡng đến các mô. 

Mảng bám có thể ngăn chặn một phần hoặc toàn bộ lưu lượng máu qua các động mạch lớn hoặc trung bình ở tim, não, vùng chậu, chân, cánh tay hoặc thận, dẫn đến các bệnh tim mạch (CVDs). 

Hình 1. Cơ chế hình thành mảng vữa ở thành động mạch.

Mặc dù mức độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) thường được coi là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch, tuy nhiên, nhiều bệnh nhân (có thể >75%) có mức LDL-C và/ hoặc HDL-C ht bình thường vẫn tiến triển HC mạch vành cấp (ACS) hoặc nhồi máu cơ tim cấp (AMI). 

Sở dĩ có tình trạng này là do LDL có các phân lớp (subclasses) với các kích thước, tỷ trọng và khả năng gây xơ vữa động mạch khác nhau.
Bảng 1. Đường kính và tỷ trọng của các phân lớp (subclass) của các tiểu phân LDL (Ivanova EA, 2017 [4])

Như vậy, các hạt sdLDL gồm các hạt LDL II và LDL IV, nghĩa là các hạt có đường kính <25,5 nm và tỷ trọng nằm trong khoảng 0,034-1,060.
Trong số các phân lớp của LDL, các hạt sdLDL là một phân lớp có khả năng gây xơ vữa rất mạnh. 

Sự tăng mức độ sdLDL-C có liên quan đến sự tăng triglyceride và sự giảm HDL-C, béo phì, hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường, kháng insulin, rối loạn chức năng thận, gan nhiễm mỡ và acid béo trong chế độ ăn.

Hình 2. Kích thước và tỷ trọng của các phân lớp LDL và HDL
Các hạt sdLDL có thể gây xơ vữa cao hơn so với các LDL lớn hơn vì:

• Với kích thước nhỏ, sdLDL có khả năng xâm nhập qua thành động mạch cao hơn,

• Có ái lực với thụ thể LDL thấp hơn,

• Có thời gian bán hủy trong máu dài hơn,

• Dễ bị oxy hóa hơn do có hàm lượng vitamin E thấp hơn, do bề mặt có lượng cholesterol tự do thấp hơn và lượng acid béo không bão hòa nhiều liên kết đôi cao hơn. 

Hình 3. sdLDL có kích thước nhỏ nên dễ chui qua lớp tế bào nội mô, mang cholesterol đến lớp dưới niêm mạc mạch gây xơ vữa động mạch. 
Về số lượng các hạt sdLDL (sdLDL particles), do có kích thước nhỏ hơn nên với cùng một nồng độ LDL-C như nhau, bn nào có số lượng sdLDL cao hơn sẽ có nguy cơ bệnh tim mạch cao hơn.

Hình 4. Với cùng một nồng độ LDL-C như nhau (3,25 mmol/L=130 mg/dL), bệnh nhân nào có số lượng sdLDL cao hơn sẽ có nguy cơ bệnh tim mạch cao hơn. 

Để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch, thay vì đánh giá số hạt sdLDL, có thể định lượng sdLDL-C vì số số lượng sdLDL-C tương quan thuận rất chặt chẽ với số hạt sdLDL.

Hình 5. Sự tương quan chặt chẽ giữa phương pháp Denka Seiken định lượng sdLDL-C và phương pháp siêu ly tâm tiêu chuẩn vàng (Leary ET, 2016 [7]).

2. Sử dụng sdLDL-C

• SdLDL-C được sử dụng để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch ở những người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị bệnh tim mạch sớm, ngay cả khi TC và LDL-C của họ chỉ tăng nhẹ.

• SdLDL-C còn được sử dụng để đánh giá nguy cơ tim mạch ở những người mắc một số bệnh mạn tính như suy thận mạn, đái tháo đường, HC chuyển hóa, ...

• SdLDL-C cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị.

• SdLDL-C có thể còn được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng. 

3. Chỉ định sdLDL-C

• SdLDL-C có thể được chỉ định để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch ở người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh tim mạch sớm, đặc biệt ở bệnh nhân có lipid máu bình thường, hút thuốc, béo phì, không hoạt động, đái tháo đường  hoặc hoặc tăng huyết áp. 

• SdLDL-C còn được chỉ định để theo dõi hiệu quả điều trị hạ lipid hoặc thay đổi lối sống. 

• Mặc dù không có chỉ định để sàng lọc, sdLDL-C cùng với các xét nghiệm tim mạch khác vẫn có thể được chỉ định khi nghi ngờ một người có nguy cơ phát triển CVD. 

4. Giá trị tham chiếu: 

• Mức độ sdLDL-C ht ở người khỏe mạnh là <30 mg/dL (<0,78 mmol/L). 

• Mức độ sdLDL-C từ 30 đến 50 mg/dL là giới hạn cao, các mức độ sdLDL-C >40 mg/dL với bất kỳ yếu tố nguy cơ khác cần đến khám bác sĩ.

• Mức độ sdLDL-C >50 mg/dL cần được điều trị (Ai M, 2018 [1]).  
Kỹ thuật định lượng sd LDL-C ht gồm 2 bước (sử dụng hoạt chất để loại bỏ các lipid khác sdLDL-C, tách cholesterol từ sdLDL-C để định lượng), thực hiện trong 10 phút của Denka Seiken (Nhật Bản) đã được FDA cho phép sử dụng từ 11 năm 2017. 

Cũng có thể tính toán mức độ sdLDL-C ht từ non-HDL-C, dLDL-C, và cLDL-C theo công thức:

sdLDL-C (mg/dL) = 0,580 (non-HDL-C) + 0,407 (dLDL-C) – 0,719 (cLDL-C) – 12,05

dLDL-C là LDL-C được đo trực tiếp (direct LDL-C) và cLDL-C là LDL-C được tính toán (calculated LDL-C) theo công thức: 

cLDL-C (mg/dL) = TC – HDL-C – (triglycerides/5)

5. Ý nghĩa lâm sàng

5.1. sdLDL-C ở bệnh nhân bệnh mạch vành (coronary artery diseases: CAD)

Trong một nc trên 482 bn bị bệnh mạch vành (386 nam, 96 nữ) ở các mức độ khác nhau, so với các thông số lipid khác, sdLDL-C là một yếu tố nguy cơ mạch vành cao hơn, đặc biệt là ở nam giới. 

Bảng 2. So sánh các thông số lipid, lipoprotein và apolipoprotein ở 482 bệnh nhân bị bệnh mạch vành nhẹ và nặng (Koba S, 2008 [6]).
 
Ghi chú: *P<0,05; **P<0,01; ***P<0,001.

5.2. sdLDL-C ở bệnh nhân đột quỵ (stroke)

Trong một nc trên 530 bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cấp (acute ischemic stroke : AIS), gồm:

• 191 đột quỵ do huyết khối (atheothrombotic), 

• 170 đột quỵ ổ khuyết (lacunar), 

• 162 đột quỵ do nghẽn mạch tim (cardioembolic), 

• 7 đột quỵ do các thiếu máu khác, 

người ta thấy rằng, so với các thông số lipid khác, sdLDL-C là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh đột quỵ do thiếu máu cấp cao hơn (Bảng 3).

Bảng 3. Các thông số lipid và lipoprotein ở nhóm đối chứng và nhóm các bệnh nhân đột quỵ do các loại thiếu máu não cấp khác nhau (Manabe Y, 2015 [8]).
 
Ghi chú: *P<0,05; ***P<0,001 so với đối chứng.

5.3. sdLDL trong bệnh mạch ngoại biên (peripheral artery disease)

• Bệnh động mạch ngoại biên (PAD) có tỷ lệ lên tới 20% ở người cao tuổi. Phần lớn bệnh động mạch ngoại biên không có triệu chứng, do đó, việc điều chỉnh sớm các yếu tố nguy cơ là bắt buộc để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao liên quan đến bệnh động mạch ngoại biên.

• SdLDL-C có liên quan chặt chẽ với độ dày động mạch cảnh (carotid artery intima-media thickness: CA-IMT). Trong một nc trên 183 người khỏe mạnh, độ dày đm cảnh được đánh giá bằng siêu âm và nồng độ sdLDL-C được đo bằng xn đồng nhất, Shen H và cộng sự, 2015 [10], thấy rằng mức độ sdLDL-C ở nam cao hơn nữ (p<0,05) và phụ thuộc và tuổi (p<0,05). Khi được điều chỉnh theo tuổi, giới và các yếu tố nguy cơ CVD khác trong phân tích hồi quy, độ dày động mạch cảnh vẫn liên quan đáng kể với sdLDL-C (R=0,437, p<0,001).

• Ở bn PAD có triệu chứng, việc thông mạch máu qua da là lựa chọn điều trị. Các hạt sdLDL có liên quan nguy cơ biến cố tim mạch. Trong một nc trên 64 bn động mạch ngoại biên, Jacomella V và công sự, 2014 [5], thấy rằng bn được thông mạch có tỷ lệ các hạt sdLDL thấp hơn (33,1 ± 11,0% so với 39,4 ± 12,1%, p = 0,038) và có kích thước các hạt LDL cao hơn so với bn không được thông mạch (26,6 ± 1,1 nm so với 26,1 ± 1,1 nm, p = 0,046). 

5.4. sdLDL-C trong đánh giá nguy cơ tim mạch ở bn bệnh thận mạn (chronic kidney disease: CKD)

Bảng 4. Giá trị các thông số lipid, lipoprotein và apolipoprotein trong các sự kiện tim mạch ở bệnh nhân suy thận (Shen H, 2016 [11])

Phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy sdLDL-C có chỉ số nguy cơ tim mạch HR =1,278, 95% (1,019-1,598) và tỷ số sdLDL-C/LDL-C có nguy cơ tim mạch HR là 2,456, 95 % (1,421–15,784).

5.5. sdLDL-C ở bệnh nhân đái tháo đường (diabetes mellitus: DM)

Tiền đái tháo đường và đái tháo đường có liên quan một cách có ý nghĩa đến sự phát triển bệnh tim mạch. 

Bảng 5. So sánh giá trị của các thông số lipid và sdLDL ở bệnh nhân đái tháo đường với người khỏe mạnh (Palazhy S, 2014 [9]).
 
Ghi chú: NS (no significance): không có ý nghĩa thống kê. 
5.6. SdLDL-C ở bệnh nhân bị HC chuyển hóa (metabolic syndrome: MetS)

HC chuyển hóa cũng liên quan một cách có ý nghĩa đến bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease: ASCVD). 
Bảng 6. Các thông số lipid, lipoprotein và thông số viêm ở bệnh nhân bị hội chứng chuyển hóa (Fan J, 2019 [3])

Mức độ sdLDL-C cao có liên quan chặt chẽ với sự có mặt của HC chuyển hóa, độc lập với béo bụng và sự viêm (thể hiện bằng hs-CRP).
Ngoài ra, Cho Y và cộng sự, 2015 [2] còn thấy sự tăng triglyceride máu (TG) là yếu tố chủ yếu liên quan đến mức độ tăng sdLDL-C ở bệnh nhân có HC chuyển hóa.

6. Điều trị và thay đổi lối sống làm giảm sdLDL-C

Để điều trị nguy cơ bệnh mạch vành, có thể làm giảm sdLDL-C bằng cách sử dụng các thuốc hạ triglyceride (fibrate), hạ cholesterol (statin), kết hợp fibrate và statin, hoặc niacin (vitamin B3).           

Statin có tác dụng làm giảm TC, LDL-C, tỷ số LDL-C/HDL-C và sdLDL-C một cách có ý nghĩa rất rõ rệt.

Bảng 7. Sự thay đổi mức độ lipid ht ở bn lipid máu cao (đái tháo đường và không đái tháo đường) trước và sau điều trị rosuvastatin (Yoshino G, 2012 [12]).

Ghi chú: *P<0,05, ***P<0,001.

Cũng có thể làm giảm sdLDL-C bằng cách:

• Ăn chế độ ăn giàu chất xơ hòa tan, ít carbohydrate tinh chế, ít acid béo bão hòa, ít acid béo dạng trans và cholesterol, 

• Tập thể dục thường xuyên, 

• Kiểm soát tốt đường huyết, 

• Thực hiện giảm cân.

KẾT LUẬN

1. LDL-C là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển xơ vữa động mạch. Vậy vì sao nhiều người có mức LDL-C ht bình thường vẫn bị bệnh tim mạch?

2. sdLDL nhỏ hơn nhưng nặng hơn LDL-C lớn, nổi (lfLDL) và là một yếu tố gây xơ vữa mạnh vì nó dễ xuyên qua niêm mạc động mạch, có ái lực với thụ thể LDL thấp hơn, có t/2 dài hơn và dễ bị oxy hóa hơn.

3. Khoảng tham chiếu của sdLDL-C là <30 mg/dL(0,78 mmol/L); 30-50 mg/dL là cao và >50 mg/dL là cần điều trị. Mức độ sdLDL-C tăng có liên quan đến Triglyceride tăng và HDL-C thấp.

4. Những bn có sdLDL-C cao có nguy cơ nhồi máu cơ tim (MI) tăng gấp 3 lần, khi mức độ sdLDL-C >100 mg/ dL (2,5 mmol/ L), nguy cơ đối với bệnh động mạch vành (CAD) là 4,5 và đối với MI là 7,0. SdLDL-C tăng cũng liên quan đến nguy cơ đột quỵ, bệnh mạch ngoại biên, rối loạn cn thận, ĐTĐ loại 2, HC chuyển hóa (MetS), kháng insulin, gan nhiễm mỡ , ...

5. Có thể làm giảm sdLDL-C bằng sử dụng thuốc fibrate, statin, kết hợp fibrate và statin, niacin, …, ăn chế độ ăn giàu chất xơ, ít a. béo bão hòa, ít a. béo dạng trans và cholesterol, tập thể dục thường xuyên, kiểm soát đường huyết và thực hiện giảm cân.

Tài liệu tham khảo

1. Ai M, Yamamoto Y, Toragai R, et al. Reference Range of Serum Concentration of Small Dense Ldl Cholesterol for Health Check-up. Atherosclerosis 2018 June; 32: 55. 

2. Cho Y, Lee SG, Jee SH, et al. Hypertriglyceridemia is a Major Factor Associated With Elevated Levels of Small Dense LDL Cholesterol in Patients With Metabolic Syndrome. Ann Lab Med 2015 Nov; 35(6): 586-594.

3. Fan J, Liu Y, Yin S, et al. Small dense LDL cholesterol is associated with metabolic syndrome traits independently of obesity and inflammation. Nutr Metab (Lond.) 2019; 16: 7.

4. Ivanova EA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, Grchko AV, and Orekhoov AN. Small Dense Low-Density Lipoprotein as Biomarker for Atherosclerotic Diseases. Oxid Med Cell Longev 2017: 1273042. 

5. Jacomella V, Gerber PA, Mosimann K, et al. Small Dense Low Density Lipoprotein Particles Are Associated with Poor Outcome after Angioplasty in Peripheral Artery Disease. PloS One 2014; 9(9): e108813.

6. Koba S, Ykota Y, Hirano T, et al. Small LDL-cholesterol is superior to LDL-cholesterol for determining severe coronary atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2008 Oct; 15(5): 250-260.

7. Leary ET.”AACC Presentation by Pacific Biomarkers”. AACC Annual Scientific Meeting & Clinical Lab Expo; 2016 July 25-27: Chicago, IL.

8. Manabe Y, Morihara R, Matsuzono K, et al. Estimation of the Presence of Small Dense Lipoprotein Cholesterol in Acute Ischemic Stroke. Nerol Int 2015 Mar 23; 7(1): 5973.

9. Palazhy S, Kamath P and Vasudevan D. Estimation of Small, Dense LDL Particles Using Equations Derived From Routine Lipid Parameters as Surrogate Markers. Biochem Anal Biochem 2014; 3: 146.

10. Shen H, Xu L, Lu JF, et al. Correlation between small dense low-density lipoprotein cholesterol and carotid artery intima-media thickness in a healthy Chinese population. Lipids in Health and Disease 2015 Dec; 14: 137.

11. Shen H, Xu Y, Lu J, et al. Small dense low-density lipoprotein cholesterol was associated with future cardiovascular events in chronic kidney disease patients. BMC Nephrology 2016 Dec; 17: 143.

12. Yoshino G, Nakano S, Matsumoto T, et al. Rosuvastatin Reduces Plasma Small Dense LDL-Cholesterol Predominantly in Non-Diabetic Hypercholesterolemic Patients. Pharmacol Pharmacy 2012; 3(1): 72-78.